Rastreamento estruturado de reforço de álcool (STAR) para pesquisa básica e translacional de álcool

Molecular Psychiatry volume 28, páginas 1585–1598 (2023) Citar este artigo

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Há uma tensão inerente entre as metodologias desenvolvidas para abordar questões básicas de pesquisa em espécies modelo e aquelas destinadas à tradução pré-clínica para clínica: investigações básicas exigem flexibilidade de design experimental, pois as hipóteses são testadas e revisadas rapidamente, enquanto os modelos pré-clínicos enfatizam protocolos padronizados e medidas de resultados específicos. Essa dicotomia é particularmente relevante na pesquisa sobre álcool, que abrange uma gama diversificada de ciências básicas, além de esforços intensivos para entender a fisiopatologia do transtorno por uso de álcool (AUD). Para avançar esses objetivos, há uma grande necessidade de abordagens que facilitem a sinergia entre as áreas básicas e translacionais da pesquisa sobre álcool não humano. Em camundongos machos e fêmeas, estabelecemos um paradigma modular de reforço de álcool: Rastreamento Estruturado de Reforço de Álcool (STAR). O STAR fornece uma plataforma robusta para avaliação quantitativa de domínios comportamentais relevantes para o AUD dentro de uma estrutura flexível que permite crosstalk direto entre estudos translacionais e orientados mecanicamente. Para alcançar a integração entre estudos, apesar dos parâmetros de tarefas díspares, uma análise fenotípica multivariada direta é usada para classificar os indivíduos com base na propensão ao consumo elevado de álcool e insensibilidade à punição. Combinando STAR com modelos de álcool pré-clínicos existentes, delineamos a dinâmica do fenótipo longitudinal e revelamos neuro-biomarcadores putativos de maior vulnerabilidade ao uso de álcool por meio de perfis neuroquímicos de tecidos corticais e do tronco cerebral. Juntos, o STAR permite a quantificação de processos biocomportamentais resolvidos no tempo, essenciais para questões básicas de pesquisa, simultaneamente com a fenotipagem longitudinal de resultados clinicamente relevantes, fornecendo assim uma estrutura para facilitar a coesão e a tradução na pesquisa sobre álcool.

O álcool (etanol) está entre os compostos químicos mais estudados da história [1] e continua a atrair grande interesse de pesquisadores básicos em uma ampla gama de disciplinas, incluindo química estrutural [2], farmacologia [3], toxicologia [4], fisiologia [ 5], biologia evolutiva [6], neurociência [7] e aprendizado por reforço [8]. O álcool é amplamente consumido por suas propriedades psicoativas [9] e, embora consequências adversas graves ocorram apenas em um subconjunto de bebedores [10], o uso de álcool continua sendo uma crise de saúde global em curso, ligada a mais de 5% de todas as mortes prematuras em todo o mundo [11]. Como tal, há esforços de longa data na pesquisa translacional e clínica destinada a compreender as consequências biológicas do consumo de álcool para desenvolver intervenções terapêuticas para o transtorno do uso de álcool (AUD) [12, 13]. No entanto, faltam metodologias que permitam que pesquisadores de todas as disciplinas investiguem o álcool em uma estrutura comum, o que provavelmente representa uma oportunidade perdida de facilitar avanços em parâmetros básicos e translacionais.

A integração entre os subcampos altamente diversos da pesquisa sobre álcool em assuntos não humanos é necessária para maximizar a percepção e os avanços obtidos [14, 15]. De fato, avaliações retrospectivas de modelos de doenças animais indicam a utilidade de estruturas que explicitamente criam caminhos para que os pesquisadores sintetizem as descobertas e forneçam continuidade entre os subcampos [16,17,18,19,20,21]. Na ausência de um desenvolvimento intencional de soluções metodológicas, há uma tendência natural para os campos se dividirem em linhas básicas e translacionais, à medida que paradigmas altamente especializados são empurrados para objetivos parcialmente divergentes: investigações básicas requerem flexibilidade de design experimental, pois as hipóteses são rapidamente testadas e revisadas, enquanto modelos animais destinados à tradução pré-clínica para clínica enfatizam protocolos padronizados para permitir a comparação de medidas de resultados específicos [22, 23]. A tendência de estudos experimentais básicos e testes pré-clínicos de usar metodologias não sobrepostas, sem esforços explícitos para integrar conclusões, impede o progresso e a tradução [18, 24,25,26]. Consequentemente, a utilização de procedimentos flexíveis que permitem modificações específicas do experimentador, mantendo a consistência conceitual, em oposição a protocolos rígidos, provavelmente catalisará descobertas revolucionárias [16, 27,28,29,30].