O papel do complexo glicoproteico distrofina na mecanotransdução das células musculares

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1022 (2022) Cite este artigo

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A distrofina é a proteína central do complexo distrofina-glicoproteína (DGC) nas células musculares esqueléticas e cardíacas. A distrofina conecta o citoesqueleto de actina à matriz extracelular (MEC). Cortar a ligação entre a MEC e o citoesqueleto intracelular tem um impacto devastador na homeostase das células musculares esqueléticas, levando a uma série de distrofias musculares. Além disso, a perda de um DGC funcional leva a cardiomiopatia dilatada progressiva e morte prematura. A distrofina funciona como uma mola molecular e o DGC desempenha um papel crítico na manutenção da integridade do sarcolema. Além disso, as evidências estão se acumulando, ligando o DGC à mecanosinalização, embora esse papel seja ainda menos compreendido. Este artigo de revisão visa fornecer uma perspectiva atualizada sobre o DGC e seu papel na mecanotransdução. Primeiro, discutimos a intrincada relação entre a mecânica e a função das células musculares, antes de examinar a pesquisa recente sobre o papel do complexo distrofina glicoproteína na mecanotransdução e na manutenção da integridade biomecânica das células musculares. Por fim, revisamos a literatura atual para mapear como a sinalização do DGC se cruza com as vias de sinalização mecânica para destacar possíveis pontos futuros de intervenção, especialmente com foco nas cardiomiopatias.

As células estão em comunicação contínua com seu microambiente e o diálogo bidirecional entre os dois é crucial para a interpretação e integração da informação biomecânica. A biomecânica governa os principais eventos a jusante (por exemplo, rearranjo do citoesqueleto), direcionando o fenótipo celular geral no espaço e no tempo. Central para este processo em cardiomiócitos são as regiões costamericas, a região onde o sarcolema se conecta ao sarcômero, composta por integrina-talina-vinculina e os complexos distrofina-glicoproteína (DGC). Essas discretas adesões focais (FA) ligam-se ao citoesqueleto intracelular, propagando uma cascata de alterações celulares biomecânicas e bioquímicas que governam a diferenciação, proliferação, organogênese, migração, progressão da doença, entre outras. A conversão de forças biomecânicas em uma alteração bioquímica e/ou (epi)genética é denominada mecanotransdução1.

Os receptores2 transmembrana da integrina são há muito reconhecidos como células de ancoragem à MEC, bem como mediadores da sinalização de dentro para fora e de fora para dentro. Paralelamente às integrinas, o DGC conecta a ECM ao citoesqueleto celular, estabelecendo assim a conexão crítica entre o exterior e o interior da célula3. A distrofina completa (Dp427) é expressa predominantemente no músculo cardíaco e esquelético, entretanto, tem sido observada em tecidos do sistema nervoso central, incluindo a retina e o tecido de Purkinje4. Mutações tanto nas integrinas quanto no DGC têm se revelado causas de distrofias musculares e cardiomiopatia dilatada progressiva (CMD) (Tabela 1)5,6. Especificamente, mutações na DMD que codificam a proteína central do DGC, a distrofina, causam a distrofia muscular de Duchenne (DMD)7. O DGC é composto por vários subcomplexos, incluindo α- e β-distroglicano (α/β-DG), sarcoglicano-sarcospan, sintrofina, bem como distrofina8.

A distrofina é uma proteína do citoesqueleto codificada por DMD (Xp21.1-Xp22), com papel central na manutenção do DGC. O DGC mantém a integridade do sarcolema, a membrana plasmática do tecido muscular estriado. A distrofina atua ainda para mitigar a lesão induzida pela contração, funcionando como uma mola molecular, bem como um andaime molecular9,10. A distrofina completa tem um peso molecular de 427 kDa, no entanto, devido a múltiplos promotores internos dentro da DMD, várias isoformas naturalmente truncadas estão presentes, incluindo Dp7111.